这是迄今为止针对晚期胆道癌患者的免疫治疗III期临床试验中报告的最长生存期随访结果
III 期临床试验 TOPAZ-1研究的阳性结果证实，阿斯利康公司的英飞凡（通用名：度伐利尤单抗）联合标准化疗对比单独化疗一线治疗晚期胆道癌（BTC）患者，显示了具有显著统计学意义和临床意义的总生存期（OS）以及无进展生存期（PFS）获益。
这些来自TOPAZ-1的研究结果是迄今为止同等情况下进行的全球随机III期临床试验中报告的最长生存期随访结果，将于4月18日在美国犹他州盐湖城举行的2024年胆管癌基金会大会上公布。
三年多的随访（中位随访时间为41.3个月）结果显示，与单独化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗将死亡风险降低 26%（基于风险比[HR] 0.74；置信区间[CI] 95%，0.63-0.87）。度伐利尤单抗联合化疗的中位 OS 为 12.9 个月，而单独化疗的中位OS为11.3个月。接受基于度伐利尤单抗治疗的患者在三年内存活数量是接受单独化疗患者的两倍多（14.6% vs 6.9%）。
TOPAZ-1研究在计划的中期分析中于2021年10月达到了OS的主要终点，表明与单独化疗相比，联合用药可将死亡风险降低20%（基于HR 0.80；95% CI，0.66-0.97；统计显著性阈值为0.03时，双侧P=0.021）。
医学博士、首尔国立大学医院和首尔国立大学医学院内科肿瘤内科教授、试验的主要研究者Do-Youn Oh教授表示：“TOPAZ-1 的最新数据显示，使用度伐利尤单抗联合化疗治疗三年后仍存活的晚期胆道癌患者人数是接受单独化疗患者人数的两倍，这对历史上预后极差的情况来说是一个特别有意义的进步。这些研究结果进一步证实了这种基于免疫疗法的组合疗法作为这种毁灭性疾病患者的标准治疗方法所带来的长期益处。”
阿斯利康全球执行副总裁，肿瘤研发负责人Susan Galbraith表示：“TOPAZ-1提高了晚期胆道癌的治疗标准，显示出度伐利尤单抗在化疗基础上采用耐受性良好的治疗方案所带来的显著生存获益。这些数据代表着同等情况下免疫治疗所报告的最长生存期随访，三年里程碑式的生存改善强调了我们对改善消化道肿瘤长期治疗效果的承诺。”
胆管癌基金会首席执行官 Stacie Lindsey表示：“阿斯利康在晚期胆道癌中取得更长的生存数据是一个重要里程碑，这是我们首次看到这些患者的三年生存数据。这些数据激起了人们对于该研究能继续改善这些具有挑战性的罕见癌症患者的治疗效果寄托的希望。”
更新生存结果概要：TOPAZ-1i
总生存期i,ii |
度伐利尤单抗+化疗 (n=341) |
单独化疗 (n=344) |
中位 OS (95% CI) (月) |
12.9 (11.6-14.1) |
11.3 (10.1-12.5) |
风险比 （95% CI）iii |
0.74 (0.63-0.87) |
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36个月的 OS 率 (95% CI) (%)iv |
14.6 (11.0-18.6) |
6.9 (4.5-10.0) |
i.分析26个月的额外随访（数据截止日期：2023年10月23日），总体OS事件成熟度为89% ii. 在本分析的数据截止时，使用反向Kaplan-Meier 法计算的所有患者的中位（95% CI）随访时间：度伐利尤单抗联合化疗为 42.9（39.8-44.3）个月，单独化疗为 41.8（36.7-46.2）个月 iii.使用分层Cox 比例风险法计算的风险比和95%CI iv.使用 Kaplan-Meier 技术计算的OS率 |
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度伐利尤单抗联合化疗仍具有良好的耐受性，随着随访时间的延长，没有观察到新的安全性信号。结果显示，使用度伐利尤单抗联合化疗时，15.4%的患者在使用度伐利尤单抗联合化疗时出现了与治疗相关的严重不良事件，而在单独化疗时则为17.3%。
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关于胆道癌
胆道癌(BTC)是一组罕见的侵袭性消化道(GI)肿瘤，起源于胆管（胆管癌）、胆囊或壶腹（胆管和胰管连接到小肠的地方）的细胞中。1-2在美国、欧洲和日本，每年约有5万人确诊患有BTC，而在全球每年约有21万人确诊患有胆道癌。3-5该些患者通常预后较差，约有5%至15%的BTC患者可存活5年。对于有转移性疾病的患者，五年生存率则降至5%以下。7
胆管癌在中国和泰国更常见，在西方国家呈上升趋势。1,6胆囊癌在一些南美洲地区、印度和日本更为常见。8
影响胆管和胆囊的早期胆道癌通常没有明显的症状，因此大多数胆道癌患者初诊时已经是晚期，治疗选择有限且预后较差。6,8,9
关于TOPAZ-1研究
TOPAZ-1 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的 III 期临床试验，对比了度伐利尤单抗联合化疗（吉西他滨加顺铂）与安慰剂联合化疗（吉西他滨加顺铂）作为一线治疗的疗效。试验入组了 685 名不可切除的局部晚期或转移性胆道癌患者，包括肝内和肝外胆管癌和胆囊癌患者（壶腹癌除外）。
试验的主要终点是总生存，关键次要终点包括无进展生存期、客观缓解率和安全性。该试验正在17 个国家及地区的105 个中心进行，其中包括美国、欧洲、南美洲以及韩国、泰国、日本、中国等多个亚洲国家和地区。
关于度伐利尤单抗
度伐利尤单抗是一个人源化的PD-L1单克隆抗体，可与PD-L1蛋白结合，并能够阻断 PD-L1与PD-1和CD80的结合，从而阻断肿瘤免疫逃逸并解除对免疫反应的抑制。
除了不可切除的III期非小细胞肺癌和广泛期小细胞肺癌的适应症外，度伐利尤单抗目前已在多个国家获批与短疗程tremelimumab及化疗联合用于转移性非小细胞肺癌。
度伐利尤单抗还在多个国家被批准联合化疗治疗局部晚期或转移性胆道癌、联合tremelimumab治疗不可切除的肝细胞癌 (HCC)。在日本和欧盟，度伐利尤单抗也被批准单药治疗无法切除的HCC，在少数国家，度伐利尤单抗还被批准用于既往经治的晚期膀胱癌患者。
自2017年5月首次获批至今，已有超过220, 000名患者接受了度伐利尤单抗治疗。作为整体研发计划的一部分，度伐利尤单抗正以单药或者联合其它抗肿瘤药物的形式，探索在小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌、多种消化道肿瘤和其它实体肿瘤方向的治疗前景。
关于阿斯利康在消化道肿瘤中的研究
阿斯利康在消化道肿瘤的治疗中拥有广泛的开发计划，涵盖多种肿瘤类型和疾病阶段的多种药物。2020 年，消化道肿瘤共有约 510 万新发病例，导致约 360 万例病例死亡10。
在该计划中，公司致力于改善胃癌、肝癌、胆道癌、食道癌、胰腺癌和结直肠癌的治疗效果。
除了用于胆道癌和肝细胞癌的适应症外，公司正通过涵盖从早期到晚期疾病的广泛开发计划，评估度伐利尤单抗的联合用药方案，其中包含tremelimumab，用于治疗肝癌、食管癌和胃癌。
公司还在评估一种PD-1/TIGIT双特异性抗体rilvegostomig(AZD2936)，将该抗体作为辅助疗法联合化疗用于治疗胆道癌。
德曲妥珠单抗是一种靶向HER2的抗体偶联药物，已在美国和一些国家获得批准用于治疗HER2阳性的晚期胃癌，公司正在评估其用于治疗结直肠癌的前景。公司也在评估其在多种消化道肿瘤场景中的潜力，包括在II期临床研究DESTINY-PanTumor02中的胆道癌。此外，德曲妥珠单抗近期也在美国被批准用于治疗既往接受过系统治疗且没有其他有效治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性实体瘤患者。德曲妥珠单抗由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化。
奥拉帕利是一款同类首创的 PARP 抑制剂，已在美国和一些国家获得批准用于治疗BRCA突变的转移性胰腺癌。奥拉帕利由阿斯利康与默沙东（美国和加拿大境内的默克公司）联合开发和商业化。
阿斯利康正在推进研发计划，为一个有前景的胃癌治疗靶点Claudin 18.2提供互补机制。其中包括AZD0901，由KYM Biosciences Inc授权的潜在世界首创的抗体偶联药物（ADC），目前处于临床II期；AZD5863，由和铂医药授权的一种新型Claudin 18.2/CD3 T细胞链接器双特异性抗体，目前处于临床I期；以及AZD6422，一种铠装自体CAR-T疗法，目前正与西比曼生物在中国开展合作，在一项由研究者发起的临床研究（IIT）中进行评估。
在早期研发方面，阿斯利康正在研发两项靶向Glypican 3(GPC3)的CAR-T疗法，用于治疗肝细胞癌（HCC）。目前处于I期临床研究的AZD5851正在全球范围内开展，以及C-CAR031/AZD7003正在与西比曼生物在中国联合开发，并在一项由研究者发起的临床研究（IIT）中进行评估。
关于阿斯利康在肿瘤免疫治疗（IO）的研究
阿斯利康是将免疫疗法的引入高度未被满足的临床医疗需求的先驱，拥有全面和多样化的免疫产品组合和管线，以免疫疗法为基础，旨在克服抗肿瘤免疫逃逸，并刺激人体免疫系统攻击肿瘤。
阿斯利康旨在通过度伐利尤单抗单药治疗以及与tremelimumab或其它创新免疫疗法和机制联合用药的方式重构癌症治疗，帮助患者改变治疗结局。公司也正在探索如双特异性抗体等下一代免疫疗法，利用免疫的不同特质来靶向癌症治疗，包括细胞疗法和T 细胞结合剂。
阿斯利康正在大胆地追求创新的临床策略，将基于IO的疗法引入各种类型的癌症治疗中，以期带来长期生存获益。公司专注于探索新型联合疗法，来帮助预防耐药问题并促进更长时间的免疫应答。凭借丰富的临床计划，公司还支持在拥有最大治愈潜力的疾病早期阶段使用IO治疗。
关于阿斯利康肿瘤领域的研究
阿斯利康正引领着肿瘤领域的一场革命，致力提供多元化的肿瘤治疗方案，以科学探索肿瘤领域的复杂性，发现、开发并向患者提供改变生命的药物。
阿斯利康专注于最具挑战性的肿瘤，通过持续不断的创新，阿斯利康已经建立了领先全行业的多元化产品组合和管线，持续推动医疗实践变革，改善患者体验。
阿斯利康的愿景是重新定义癌症治疗并在未来攻克癌症。
声明：本文涉及未在中国获批的产品或适应症，阿斯利康不推荐任何未获批药品/适应症的使用。
内容来源：新闻稿（内部审批号：CN-133840）
参考文献:
1.Marcano-Bonilla L, et al. Biliary tract cancers: epidemiology, molecular pathogenesis and genetic risk associations. CCO. 2016;5(5).
2.ESMO. What is Biliary Tract Cancer. Available at: https://www.esmo.org/content/download/266801/5310983/1/EN-Biliary-Tract-Cancer-Guide-for-Patients.pdf. Accessed March 2024.
3.Siegel RL. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin. 2020;70:7-30.
4.ECIS - European Cancer Information System. Available: https://ecis.jrc.ec.europa.eu/explorer.php Accessed March 2024.
5.Kohei Nakachi, et al. Hepatobiliary and Pancreatic Oncology Group of the Japan Clinical Oncology Group, A randomized Phase III trial of adjuvant S-1 therapy vs. observation alone in resected biliary tract cancer: Japan Clinical Oncology Group Study (JCOG1202, ASCOT), Japanese Journal of Clinical Oncology. 2018,48:392-395.
6.Turkes F, et al. Contemporary Tailored Oncology Treatment of Biliary Tract Cancers. Gastroenterol Res Pract. 2019;2019:7698786.
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8.Rawla P, et al. Epidemiology of gallbladder cancer. Clin Exp Hepatol. 2019;5(2):93-102.
9.Banales JM, et al. Cholangiocarcinoma 2020: the next horizon in mechanisms and management. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2020; 17: 557-588.
10.WHO. World Cancer Fact Sheet. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/900-world-fact-sheets.pdf. Accessed September 2022.