AZD8233在ETESIAN IIb期试验中使高危高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇水平降低了73%

每月自行皮下给药并具有最佳疗效的潜力

 

ETESIAN IIb期试验的积极结果显示,AZD8233(研究性反义寡核苷酸 [ASO],也称为 ION449)在50 mg剂量达到主要终点,降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)基线水平达73%(95%置信区间[CI]:-77%,-68%)。

该试验还达到了次要终点,包括将前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)水平显着降低 89%(95% CI:-91%,-86%),并在给药期间维持该降低水平,到第14周(最后一次给药后 6 周)剂量为 50 mg。PCSK9水平的降低会导致低密度脂蛋白(LDL)受体水平的升高,从而降低血液中的LDL-C水平,并降低患冠心病的风险。AZD8233在治疗期间总体具有良好的耐受性。

试验评估了AZD8233的三个剂量水平(15mg、50mg、90mg),在12周的给药期内每月通过皮下注射给药。与安慰剂相比,所有有效组别在第12周时均显示LDL-C和 PCSK9水平降低。该试验在服用高剂量他汀类药物的高危高胆固醇血症患者中进行。

阿斯利康全球执行副总裁,生物制药研发负责人Mene Pangalos说:“今天,我们很高兴地宣布,AZD8233在ETESIAN IIb期试验中,对PCSK9和LDL-C水平显示出明显的剂量反应。以上结果清晰表明AZD8233具有最佳疗效的潜力,将为进一步将其开发成为下一代PCSK9抑制剂提供有力支撑,且AZD8233每月易于自我给药。”

Ionis制药首席执行官Brett Monia表示:“ETESIAN研究的积极结果以及迄今为止的临床研究,进一步增强了我们对ION449(AZD8233)的信心,这将为患有心血管疾病的高胆固醇血症患者提供潜在的新治疗选择,并有可能改变目前的治疗标准。”

尽管服用了高强度他汀类药物,但仍有超过一半的重大继发性心血管事件高风险患者未达到他们的LDL-C目标1-3。LDL-C升高是心血管疾病的关键风险因素,导致全世界每年约有260万人死亡4

AZD8233是下一代PCSK9抑制剂,具有独特的作用方式,是唯一的PCSK9 ASO,作用于当前PCSK9抑制剂的上游,靶向细胞核中的基因表达,旨在通过靶向 PCSK9——一种重要的LDL-C调节因子,来降低高胆固醇血症患者的血液胆固醇水平1

ETESIAN IIb期试验的结果于2022年4月4日在美国心脏病学会第71届年度科学会议上公布。评估AZD8233在高胆固醇血症患者中的安全性、有效性和耐受性的SOLANO IIb期试验结果预计将在2022年晚些时候公布。

 

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关于高胆固醇血症

高胆固醇血症或血液中LDL-C水平升高是心血管疾病的重要危险因素4,是全球死亡的首要原因5。在二级预防患者中,有大约50%患者尽管服用了高强度他汀类药物,仍未达到治疗目标,患者亟需更强的LDL-C降低疗法。六分之一LDL-C大于100mg/dL的患者将在大约三年内遭受第二次重大心血管不良事件6,7

关于AZD8233

AZD8233(也称为ION 449)每月一次通过皮下给药,是一种新型的研究性ASO疗法,旨在通过抑制细胞核中PCSK9的表达来降低高胆固醇血症患者的血液胆固醇水平。通过降低 PCSK9 水平,AZD8233有望增加可用于从血液中清除LDL的LDL受体数量,从而降低LDL-C水平。

关于ETESIAN

ETESIAN是一项随机、平行组、双盲、安慰剂对照、剂量范围的AZD8233 IIb期研究,该研究在服用过高剂量他汀类药物的高胆固醇血症患者中进行。主要终点是评估不同剂量的AZD8233与安慰剂在降低血清LDL-C水平方面的疗效。次要终点包括PCSK9水平的变化以及AZD8233的安全性和耐受性评估。

每月15mg和90mg剂量的LDL-C水平从基线到第12周的降低分别为 39%(95% CI:-48%,-29%)和 79%(95% CI:-83%,-76%)。每月15 mg和90 mg剂量的 PCSK9水平从基线到第12周的降低分别为58%(95% CI:-66,-48)和-94%(95% CI:-95,-92)。在AZD8233 90 mg剂量组中,一些患者出现由治疗引起的短暂的中度肝酶水平升高。

 

声明:本文涉及的产品及适应症并未在中国大陆获批,阿斯利康不推荐任何未被批准的药品使用。

 

内容来源:新闻稿(内部审批号:CN-93813)

参考文献:

1. Vrablik M, et al. Lipid-lowering therapy use in primary and secondary care in Central and Eastern Europe: DA VINCI observational study. Atherosclerosis. 2021;334:66-85.

2. Yang YS, et al. Low-density lipoprotein cholesterol goal attainment rates in high-risk patients with cardiovascular diseases and diabetes mellitus in Korea: a retrospective cohort study. Lipids Health Dis. 2020;19(1):5.

3. Ferrieres J, et al. Control of low-density lipoprotein cholesterol in secondary prevention of coronary artery disease in real-life practice: the DAUSSET study in French cardiologists. J Clin Med. 2021;10(24):5938.

4. World Health Organization (WHO) [Internet]. Global health observatory: raised cholesterol; [cited 2022 Mar 23]. Available from: https://www.who.int/data/gho/indicator-metadata-registry/imr-details/3236.

5. World Health Organization (WHO) [Internet]. Cardiovascular diseases: key facts; [cited 2022 Mar 23]. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds).

6. Rowe MT, et al. Risk Categorization Using New American College of Cardiology/American Heart Association Guidelines for Cholesterol Management and Its Relation to Alirocumab Treatment Following Acute Coronary Syndromes. Circulation. 2019;140:1578–89.

7. Guigliano RP, et al. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet. 2017;390:1962–71.

8. ClinicalTrials.gov [Internet]. A study of AZD8233 in participants with dyslipidemia; [cited 2022 Mar 23].  Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04641299?term=NCT04641299&draw=2&rank=1.