利普卓在美国获批作为胚系BRCA突变HER2阴性高危早期乳腺癌患者的辅助疗法

首个也是唯一获批的针对早期乳腺癌 BRCA 突变的药物

最新数据显示该药在早期乳腺癌中显示出总生存获益

 

阿斯利康和默沙东联合开发的PARP抑制剂利普卓(通用名:奥拉帕利)已在美国获批,作为辅助疗法,治疗已在手术前或手术后接受过化疗的胚系 BRCA 突变 (gBRCAm) HER2阴性高危早期乳腺癌患者。

美国食品药品管理局 (FDA) 的批准是基于OlympiA III期试验的结果,该试验在 2021 年美国临床肿瘤学会年会上公布并发表于《新英格兰医学杂志》1

试验结果表明,与安慰剂相比,奥拉帕利在浸润性无病生存期 (iDFS) 具有统计学意义和临床意义的改善,将浸润性乳腺癌复发、二次癌症或死亡的风险降低了 42%(基于风险比 [HR] 为 0.58;95% 置信区间 [CI] 0.46-0.74;p<0.0001)。

OlympiA试验的最新结果还显示,奥拉帕利在关键次要终点总生存期 (OS) 方面表现出具有统计学意义和临床意义的改善,与安慰剂相比,死亡风险降低了32%(基于HR为0.68;95% CI 0.50-0.91;p=0.0091)。本试验中奥拉帕利的安全性和耐受性与先前临床试验中观察到的一致。OS数据将于 2022年3月16日在即将召开的欧洲肿瘤内科学会线上全体会议上公布。

乳腺癌目前是全球确诊数最高的癌症,2020年全球约有230万名确诊的乳腺癌患者。几乎91%的乳腺癌患者在疾病的早期阶段被诊断出,其中大约5%-10%的患者携带BRCA突变3,4

OlympiA III期临床试验全球负责人,伦敦癌症研究所和伦敦国王学院肿瘤学教授Andrew Tutt教授表示:“今天奥拉帕利的获批,对于特定遗传类型的乳腺癌患者来说是一个好消息。大多数乳腺癌在早期阶段发现,许多患者预后良好,但对于那些在确诊时疾病风险较高的患者,癌症复发的风险可能高得令人无法接受,她们需要新的治疗选择。OlympiA试验结果已经表明,在患有高风险疾病的女性中鉴定出BRCA1/2突变,让她们有机会获得奥拉帕利这一额外治疗选择,从而降低了复发风险并提高了这些乳腺癌患者的生存率。”

阿斯利康全球执行副总裁,肿瘤事业部负责人Dave Fredrickson表示:“这项重要的批准从今天开始将为具有胚系 BRCA 突变的美国早期乳腺癌患者提供了一种新的辅助治疗选择。奥拉帕利降低了这些高危患者疾病复发的风险,现在最新数据证实,与安慰剂相比,它还显著延长了患者的生命。这些数据强调了在诊断后尽快进行胚系BRCA检测的重要性,以确定患者是否能接受奥拉帕利进行辅助治疗。”

默沙东实验室全球临床研究高级副总裁、首席医学官贝罗毅博士(Roy Baynes)表示:“对于患有胚系 BRCA 突变、HER2 阴性的高危早期乳腺癌患者,她们的疾病通常表现出更强的侵袭性,今天的批准是向前迈出的重要一步。与安慰剂相比,奥拉帕利作为辅助治疗显示出为这些患者延长生命且免于癌症复发的潜力。我们感谢患者、护理人员和医疗保健提供者参与OlympiA试验。”

奥拉帕利现在适用于已接受新辅助或辅助化疗、携带致病性或可能致病性gBRCAm HER2阴性高危早期乳腺癌成年患者的辅助治疗。将根据FDA批准的奥拉帕利伴随诊断测试选择患者进行治疗。

根据OlympiAD III期试验的结果,奥拉帕利在美国、欧盟、日本和其他几个国家被批准用于治疗先前接受过化疗的 gBRCAm、HER2 阴性、转移性乳腺癌患者。在欧盟,这一适应症还包括患有局部晚期乳腺癌的患者。

 

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关于财务因素

在奥拉帕利获得美国FDA批准后,阿斯利康将从默沙东获得1.75 亿美元的监管里程碑付款,预计公司将在2022年第一季度将其记作合作收入。

关于早期乳腺癌

早期乳腺癌定义为局限于乳房的疾病,伴或不伴区域淋巴结受累,且无远处转移5。在美国,局部乳腺癌(仅见于乳房区域)的5年生存率为 99%,区域性乳腺癌(已扩散到乳房外部到附近结构或淋巴结的癌症)为86%3

尽管早期乳腺癌的治疗取得了进展,但高达30%的具有高危临床和/或病理特征的患者在最初几年内会复发6,并且胚系BRCA突变患者比那些未突变的患者的诊断年龄更轻7

乳腺癌是具有高度异质性的恶性肿瘤之一,疾病发展和进展受到多种因素影响8。乳腺癌发展中生物标志物的发现极大地影响了对该疾病的科学理解9

关于OlympiA临床试验

OlympiA是一项 III 期、双盲、平行、安慰剂对照、多中心试验,比较奥拉帕利片剂与安慰剂作为辅助治疗对胚系BRCA突变高危 HER2 阴性早期乳腺癌患者的疗效和安全性,这些患者已完成根治性局部治疗和新辅助或辅助化疗10

该试验的主要终点是无侵袭性疾病生存iDFS,定义为从随机化到首次局部或远处复发或新发癌症或任何原因死亡的时间11

OlympiA III期试验由乳腺国际组织(BIG)牵头,与前沿科学与技术研究基金会(FSTRF)、NRG肿瘤学会、阿斯利康和默沙东合作开展。该试验由在美国的NRG肿瘤学会和在美国以外的阿斯利康赞助12

关于BRCA

BRCA1和BRCA2是编码参与DNA损伤修复蛋白质的基因,并在维持细胞遗传稳定性方面发挥重要作用11

当这些基因中的任何一个发生突变或变异以致其蛋白质产物无法制造或无法正常发挥作用时,DNA损伤可能无法正确修复,细胞变得不稳定。因此,细胞更有可能发生额外的基因改变,从而导致癌症并对包括奥拉帕利在内的PARP抑制剂产生敏感性11-14

关于奥拉帕利

奥拉帕利(商品名:利普卓)是全球首创的PARP抑制剂,也是首个阻断同源重组修复(HRR)缺陷的细胞/肿瘤中DNA损伤修复通路 (DDR) 的靶向治疗,例如 BRCA1和/或BRCA2突变,或由其他药物(如新的激素药物)引起的缺陷。

用奥拉帕利抑制PARP导致与DNA单链断裂结合的PARP被捕获、复制叉停滞、崩溃以及DNA双链断裂的产生和癌细胞死亡。

奥拉帕利目前在多个国家、多个在 DDR 通路中具有缺陷和依赖性的 PARP 依赖性肿瘤类型中获得批准,包括铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗,以及作为单一疗法或联合贝伐单抗用于一线维持治疗BRCA 突变 (BRCAm)或同源重组修复缺陷 (HRD) 阳性的晚期卵巢癌;用于胚系BRCAm,HER2阴性转移性乳腺癌(在欧盟,还包括局部晚期乳腺癌);用于胚系BRCAm转移性胰腺癌;用于HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌(BRCAm 仅在欧盟和日本)。

奥拉帕利由阿斯利康和默沙东联合开发和商业化,是阿斯利康行业领先的针对癌细胞DDR机制的潜在新药组合的基石药物。

关于阿斯利康与默沙东的肿瘤战略合作

2017年7月,阿斯利康与默沙东(默沙东是美国新泽西州肯尼沃斯市默克公司的公司商号)宣布在全球范围内达成一项肿瘤领域战略合作,共同对全球首个PARP抑制剂奥拉帕利以及潜力新药MEK抑制剂司美替尼就多个肿瘤适应症进行临床开发和商业推广。

双方将携手研发奥拉帕利和司美替尼与其他潜在新药的联合治疗以及单药治疗方案。同时,两家公司还将独立开发奥拉帕利和司美替尼与各自旗下的PD-L1及PD-1抑制剂的联合治疗方案。

关于阿斯利康在乳腺癌领域的研究

随着对乳腺癌生物学的日益了解,阿斯利康开始挑战和重新定义乳腺癌的分类及临床治疗模式,以提供给患者所需的更为精准而有效的治疗方案。阿斯利康雄心勃勃,希望有朝一日可以消除乳腺癌这一致死原因。

阿斯利康研发了一系列已获批或有望获批的药物,通过多种机制应对乳腺癌肿瘤微环境的生物多样性。

阿斯利康旨在通过基石治疗药物氟维司群和戈舍瑞林、新一代口服SERD和潜在新药AZD9833,持续改善HR阳性乳腺癌患者的结局。

PARP抑制剂奥拉帕利可用于BRCA胚系突变转移性乳腺癌患者的靶向治疗。阿斯利康和默沙东持续探索奥拉帕利在携带BRCA遗传突变的早期和转移性乳腺癌患者中的疗效。

随着T-DXd(靶向HER2抗体偶联药物)获批用于经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者,阿斯利康和第一三共正携手探索该药用于治疗更早线患者及用于新的乳腺癌亚型的可能性。

为了满足三阴性乳腺癌患者对更多治疗选择的迫切需求,阿斯利康正在评估免疫药物度伐利尤单抗与奥拉帕利、T-DXd等其他肿瘤药物联合用药的效果,评估AKT激酶抑制剂capivasertib与化疗联合用药的潜在效果,同时与第一三共合作探索TROP2靶向ADC(datopotamab deruxtecan)的潜在效果。

关于阿斯利康肿瘤领域的研究

阿斯利康正引领着肿瘤领域的一场革命,致力提供多元化的肿瘤治疗方案,以科学探索肿瘤领域的复杂性,发现、研发并向患者提供改变生命的药物。

阿斯利康专注于最具挑战性的肿瘤疾病,通过持续不断的创新,阿斯利康已经建立了行业领先的多元化的产品组合和管线,持续推动医疗实践变革,改变患者体验。

阿斯利康以期重新定义癌症治疗并在未来攻克癌症。

 

声明

本文涉及研究中的药品用法尚未在中国获批适应症,阿斯利康不推荐任何未被批准的药品使用。

 

内容来源:新闻稿(内部审批号:CN-92736)

参考文献:

1. Tutt ANJ, et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. N Engl J Med 2021;384:2394-2405.

2. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2020;0:1-41.

3. American Cancer Society. Breast Cancer Facts & Figures 2019-2020. Available at https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/breast-cancer-facts-and-figures/breast-cancer-facts-and-figures-2019-2020.pdf. Accessed January 2021.

4. Cancer.gov. Early-stage breast cancer. Available at https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/early-stage-breast-cancer. Accessed January 2021.

5. Union for International Cancer Control. Early-stage breast cancer -2014 Review of Cancer Medicines on the WHO List of Essential Medicines. Available at https://www.who.int/selection_medicines/committees/expert/20/applications/EarlyStageBreast.pdf?ua=1. Accessed January 2021.

6. Colleoni M, et al. Annual Hazard Rates of Recurrence for Breast Cancer During 24 Years of Follow-Up: Results From the International Breast Cancer Study Group Trials I to V. J Clin Oncol. 2016 Mar 20; 34(9):927-935.

7. O'Shaughnessy J, et al. Prevalence of germline BRCA mutations in HER2-negative metastatic breast cancer: global results from the real-world, observational BREAKOUT study. Breast Cancer Research. 2020;22(114).

8. Yersal O, Barutca S. Biological subtypes of breast cancer: Prognostic and therapeutic implications. World J Clin Oncol. 2014;5(3):412-424.

9. Rivenbark AG, et al. Molecular and Cellular Heterogeneity in Breast Cancer: Challenges for Personalized Medicine. Am J Pathol. 2013;183:1113-1124.

10. ClinicalTrials.gov. Olaparib as Adjuvant Treatment in Patients with Germline BRCA Mutated High Risk HER2 Negative Primary Breast Cancer (OlympiA). Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02032823. Accessed January 2021.

11. Roy R, et al. BRCA1 and BRCA2: different roles in a common pathway of genome protection. Nat Rev Cancer. 2016;12(1):68-78.

12. Wu J, et al. The role of BRCA1 in DNA damage response. Protein Cell 2010;1(2):117-123.

13. Gorodetska I, et al. BRCA Genes: The Role in Genome Stability, Cancer Stemness and Therapy Resistance. Journal of Cancer. 2019;10:2109-2127.

14. Li H, et al. PARP inhibitor resistance: the underlying mechanisms and clinical implications. Molecular Cancer. 2020;19:1-16.