利普卓作为胚系BRCA突变高危早期乳腺癌患者的辅助疗法 将死亡风险降低了32%

首个PARP抑制剂在早期乳腺癌中显示出总生存获益

 

OlympiA III期试验的进一步阳性结果表明,阿斯利康和默沙东联合开发的PARP抑制剂利普卓(通用名:奥拉帕利)作为辅助疗法,治疗已完成局部治疗和标准新辅助或辅助化疗的胚系 BRCA 突变 (gBRCAm) HER2阴性高危早期乳腺癌患者,与安慰剂相比,在总生存期 (OS) 方面具有统计学意义和临床意义上的改善。

以上结果在今天的欧洲肿瘤内科学会线上全体会议上公布。OlympiA试验由乳腺国际组织(BIG)牵头,与前沿科学与技术研究基金会(FSTRF)、NRG肿瘤学会、阿斯利康和默沙东合作开展1

在OS的关键次要终点中,与安慰剂相比,奥拉帕利将死亡风险降低了32%(基于HR 0.68;98.5% CI 0.47-0.97;p=0.009)。奥拉帕利将三年生存率提高到92.8%,而安慰剂组为 89.1%。接受奥拉帕利治疗的患者中,有89.8%的患者存活四年,而安慰剂组中为86.4%。本试验中奥拉帕利的安全性和耐受性与先前临床试验中观察到的一致。

OlympiA III期试验的主要结果首次公布在 2021 年美国临床肿瘤学会年会上,并发表于《新英格兰医学杂志》2。美国食品药品管理局 (FDA) 近日的批准是基于该试验OS数据和主要结果。

乳腺癌目前是全球确诊数最高的癌症,2020年全球约有230万名确诊的乳腺癌患3。几乎91%的乳腺癌患者在疾病的早期阶段被诊断出,其中大约5%-10%的患者携带BRCA突变4,5

OlympiA III期临床试验全球负责人,伦敦癌症研究所和伦敦国王学院肿瘤学教授Andrew Tutt教授表示:“OlympiA试验的最新结果对于患有特定遗传类型的乳腺癌患者来说是个好消息。大多数乳腺癌是在早期阶段发现,许多患者预后良好,但对于那些在确诊时疾病风险较高的患者,癌症复发的风险可能高得令人无法接受。OlympiA试验结果表明,奥拉帕利对于患有高风险早期乳腺癌和 BRCA1/2 突变的女性,不仅降低了复发风险,而且提高了总体生存率,也证明了她们在特定疾病生物学方面获益。”

阿斯利康全球执行副总裁,肿瘤治疗领域研发负责人Susan Galbraith表示:“这些令人兴奋的结果进一步支持了奥拉帕利如何显著改变胚系 BRCA 突变早期乳腺癌患者的治疗方式。 OlympiA试验让我们第一次看到 PARP 抑制剂在早期乳腺癌中提供生存获益,也体现了持续创新在癌症早期治疗中的重要性。”

默沙东实验室全球临床研究高级副总裁、首席医学官贝罗毅博士(Roy Baynes)表示:“OlympiA 试验的结果强调,与安慰剂相比,患有胚系 BRCA 突变、HER2 阴性、高风险的早期乳腺癌患者在接受奥拉帕利辅助治疗后可以活得更长,并且疾病复发的风险更低。这些数据进一步强调了在确诊后尽快进行胚系BRCA检测的重要性,以确定患者是否能接受奥拉帕利进行辅助治疗。”

根据OlympiAD III期试验的结果,奥拉帕利在美国、欧盟、日本和其他几个国家被批准用于治疗先前接受过化疗的 gBRCAm、HER2 阴性、转移性乳腺癌患者。在欧盟,这一适应症还包括患有局部晚期乳腺癌的患者。

 

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关于早期乳腺癌

早期乳腺癌定义为局限于乳房的疾病,伴或不伴区域淋巴结受累,且无远处转移6。在美国,局部乳腺癌(仅见于乳房区域)的5年生存率为99%,区域性乳腺癌(已扩散到乳房外部到附近结构或淋巴结的癌症)为86%4。尽管早期乳腺癌的治疗取得了进展,但高达30%的具有高危临床和/或病理特征的患者在最初几年内会复发,并且胚系BRCA突变患者比那些未突变的患者的诊断年龄更轻7

乳腺癌是具有高度异质性的恶性肿瘤之一,疾病发展和进展受到多种因素影响8。乳腺癌发展中生物标志物的发现极大地影响了对该疾病的科学理解9

关于OlympiA临床试验

OlympiA是一项III期、双盲、平行、安慰剂对照、多中心试验,比较奥拉帕利片剂与安慰剂作为辅助治疗对胚系BRCA突变高危HER2阴性早期乳腺癌患者的疗效和安全性,这些患者已完成根治性局部治疗和新辅助或辅助化疗1

该试验的主要终点是无侵袭性疾病生存iDFS,定义为从随机化到首次局部或远处复发或新发癌症或任何原因死亡的时间1

关于乳腺国际组织(BIG)

乳腺国际组织(BIG)是一个国际非营利组织,总部位于比利时布鲁塞尔,为来自世界各地的乳腺癌学术研究小组提供服务。

该组织由欧洲领先的意见领袖于1999年创立,旨在解决乳腺癌研究的碎片化,现在是一个由50多个志同道合的研究小组代表组成的网络,这些研究小组隶属于全球约70个国家的专科医院、研究中心和领先专家。

BIG的部分研究得到BIG抗乳腺癌的慈善部门的支持,该部门通过与公众和捐助者互动,并为 BIG 的纯学术性乳腺癌试验和研究项目筹集资金。

关于前沿科学与技术研究基金会(FSTRF)

前沿科学与技术研究基金会(FSTRF)是一家非营利性研究组织,支持研究组织、制药公司和研究人员开展具有科学意义的高质量临床试验。OlympiA试验涉及其美国和苏格兰附属办公室的研究人员。

FSTRF 与全球800多个实验室、大学和医疗中心的科学家和技术人员合作,在包括设计、分析和报告在内的整个临床试验过程中提供全面的研究服务。

FSTRF 旨在推动统计科学和实践以及数据管理技术在科学、医疗保健和教育中的应用。

关于NRG肿瘤学会

NRG肿瘤学会是一个由美国国家癌症研究所 (NCI) 资助的组织,该研究所是美国国立卫生研究院的一部分。 NRG 肿瘤学会汇集了美国国家外科辅助乳腺和肠道项目 (NSABP)、放射治疗肿瘤学组 (RTOG) 和妇科肿瘤学组 (GOG),其使命是通过改变实践来改善癌症患者的生活-机构临床和转化研究。NRG肿瘤学会在美国赞助了OlympiA试验,并与 NCI、Alliance、ECOG/ACRIN 和西南肿瘤学组资助的其他成人癌症临床试验研究小组合作。NCI和阿斯利康正在根据双方之间的合作研发协议进行合作。

关于BRCA

BRCA1和BRCA2是编码参与DNA损伤修复蛋白质的基因,并在维持细胞遗传稳定性方面发挥重要作用10。当这些基因中的任何一个发生突变或变异以致其蛋白质产物无法制造或无法正常发挥作用时,DNA损伤可能无法正确修复,细胞变得不稳定。因此,细胞更有可能发生额外的基因改变,从而导致癌症并对包括奥拉帕利在内的PARP抑制剂产生敏感性10-13

关于奥拉帕利

奥拉帕利(商品名:利普卓)是全球首创的PARP抑制剂,也是首个阻断同源重组修复(HRR)缺陷的细胞/肿瘤中DNA损伤修复通路 (DDR) 的靶向治疗,例如 BRCA1和/或BRCA2突变,或由其他药物(如新的激素药物)引起的缺陷。

用奥拉帕利抑制PARP导致与DNA单链断裂结合的PARP被捕获、复制叉停滞、崩溃以及DNA双链断裂的产生和癌细胞死亡。

奥拉帕利目前在多个国家、多个在 DDR 通路中具有缺陷和依赖性的 PARP 依赖性肿瘤类型中获得批准,包括铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗,以及作为单一疗法或联合贝伐单抗用于一线维持治疗BRCA 突变 (BRCAm)或同源重组修复缺陷 (HRD) 阳性的晚期卵巢癌;用于胚系BRCAm,HER2阴性转移性乳腺癌(在欧盟,还包括局部晚期乳腺癌);用于胚系BRCAm转移性胰腺癌;用于HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌(BRCAm 仅在欧盟和日本)。

奥拉帕利由阿斯利康和默沙东联合开发和商业化,是阿斯利康行业领先的针对癌细胞DDR机制的潜在新药组合的基石药物。

关于阿斯利康与默沙东的肿瘤战略合作

2017年7月,阿斯利康与默沙东(默沙东是美国新泽西州肯尼沃斯市默克公司的公司商号)宣布在全球范围内达成一项肿瘤领域战略合作,共同对全球首个PARP抑制剂奥拉帕利以及潜力新药MEK抑制剂司美替尼就多个肿瘤适应症进行临床开发和商业推广。

双方将携手研发奥拉帕利和司美替尼与其他潜在新药的联合治疗以及单药治疗方案。同时,两家公司还将独立开发奥拉帕利和司美替尼与各自旗下的PD-L1及PD-1抑制剂的联合治疗方案。

关于阿斯利康在乳腺癌领域的研究

随着对乳腺癌生物学的日益了解,阿斯利康开始挑战和重新定义乳腺癌的分类及临床治疗模式,以提供给患者所需的更为精准而有效的治疗方案。阿斯利康雄心勃勃,希望有朝一日可以消除乳腺癌这一致死原因。

阿斯利康研发了一系列已获批或有望获批的药物,通过多种机制应对乳腺癌肿瘤微环境的生物多样性。

阿斯利康旨在通过基石治疗药物氟维司群和戈舍瑞林、新一代口服SERD和潜在新药AZD9833,持续改善HR阳性乳腺癌患者的结局。

PARP抑制剂奥拉帕利可用于BRCA胚系突变转移性乳腺癌患者的靶向治疗。阿斯利康和默沙东持续探索奥拉帕利在携带BRCA遗传突变的早期和转移性乳腺癌患者中的疗效。

随着T-DXd(靶向HER2抗体偶联药物)获批用于经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者,阿斯利康和第一三共正携手探索该药用于治疗更早线患者及用于新的乳腺癌亚型的可能性。

为了满足三阴性乳腺癌患者对更多治疗选择的迫切需求,阿斯利康正在评估免疫药物度伐利尤单抗与奥拉帕利、T-DXd等其他肿瘤药物联合用药的效果,评估AKT激酶抑制剂capivasertib与化疗联合用药的潜在效果,同时与第一三共合作探索TROP2靶向ADC(datopotamab deruxtecan)的潜在效果。

关于阿斯利康在肿瘤领域的研究

阿斯利康正引领着肿瘤领域的一场革命,致力提供多元化的肿瘤治疗方案,以科学探索肿瘤领域的复杂性,发现、研发并向患者提供改变生命的药物。

阿斯利康专注于最具挑战性的肿瘤疾病,通过持续不断的创新,阿斯利康已经建立了行业领先的多元化的产品组合和管线,持续推动医疗实践变革,改变患者体验。

阿斯利康以期重新定义癌症治疗并在未来攻克癌症。

 

声明

本文涉及研究中的药品用法尚未在中国获批适应症,阿斯利康不推荐任何未被批准的药品使用。

 

内容来源:新闻稿(内部审批号:CN-93040)

参考文献:

1. ClinicalTrials.gov. Olaparib as Adjuvant Treatment in Patients with Germline BRCA Mutated High Risk HER2 Negative Primary Breast Cancer (OlympiA). Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02032823. Accessed February 2021.

2. Tutt ANJ, et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. N Engl J Med 2021;384:2394-2405.

3. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2020;0:1–41.

4. American Cancer Society. Breast Cancer Facts & Figures 2019-2020. Available at https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/breast-cancer-facts-and-figures/breast-cancer-facts-and-figures-2019-2020.pdf. Accessed February 2021.

5. Cancer.gov. Early-stage breast cancer. Available at https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/early-stage-breast-cancer. Accessed February 2021.

6. Union for International Cancer Control. Early-stage breast cancer -2014 Review of Cancer Medicines on the WHO List of Essential Medicines. Available at https://www.who.int/selection_medicines/committees/expert/20/applications/EarlyStageBreast.pdf?ua=1. Accessed February 2021.

7. Colleoni M, et al. Annual Hazard Rates of Recurrence for Breast Cancer During 24 Years of Follow-Up: Results From the International Breast Cancer Study Group Trials I to V. J Clin Oncol. 2016 Mar 20; 34(9):927–935.

8. Yersal O, Barutca S. Biological subtypes of breast cancer: Prognostic and therapeutic implications. World J Clin Oncol. 2014;5(3):412-424.

9. Rivenbark AG, et al. Molecular and Cellular Heterogeneity in Breast Cancer: Challenges for Personalized Medicine. Am J Pathol. 2013;183:1113-1124.

10. Roy R, et al. BRCA1 and BRCA2: different roles in a common pathway of genome protection. Nat Rev Cancer. 2016;12(1):68-78.

11. Wu J, et al. The role of BRCA1 in DNA damage response. Protein Cell 2010;1(2):117-123.

12. Gorodetska I, et al. BRCA Genes: The Role in Genome Stability, Cancer Stemness and Therapy Resistance. Journal of Cancer. 2019;10:2109-2127.

13. Li H, et al. PARP inhibitor resistance: the underlying mechanisms and clinical implications. Molecular Cancer. 2020;19:1-16.