两项III期研究的最新分析证实AZD7442对新冠高危人群的显著疗效和长期预防作用

预防COVID-19研究的六个月随访显示:使用AZD7442,症状性COVID-19的风险降低了83%,无严重疾病或死亡

另一项治疗COVID-19的研究表明,如果在症状出现后三天内接受AZD7442治疗,患严重COVID-19或死亡的风险可降低88%

 

AZD7442 COVID-19 预防 (PROVENT) 和门诊治疗 (TACKLE) III 期最新研究数据均显示,一次肌肉注射 (IM) 长效抗体 (LAAB) 组合具有强效。

在对正在进行中的 PROVENT 研究进行的分析中,评估了受试者中位6个月的随访,显示与安慰剂相比,肌注300毫克的 AZD7442 将出现有症状 COVID-19 的风险降低了83%。

全球约有2%的人口被认为对 COVID-19 疫苗产生免疫应答不足的风险增加1,其中包括正在接受化疗的血液恶性肿瘤或其它恶性肿瘤患者;透析患者、器官移植后服用药物的患者或正在服用免疫抑制药物治疗多发性硬化症和类风湿性关节炎等疾病的患者2-6

AZD7442 PROVENT 研究是首个前瞻性设计的 III 期研究,旨在评估单克隆抗体对有症状的 COVID-19 的暴露前预防,有针对性地纳入了高风险和免疫功能低下的受试者。PROVENT 研究中超过75%的受试者在基线存在合并症,故被认为是重度 COVID-19 的高危人群。包括免疫功能低下(可能对疫苗的免疫反应不足)的受试者。

在研究的主要分析或六个月随访的分析中,接受 AZD7442 的患者没有发生重度 COVID-19 或与 COVID-19 相关的死亡病例。在安慰剂组中,共有5例重度 COVID-19 病例和2例 COVID-19 相关的死亡,其中包括在六个月的评估中的2例重度 COVID-19 病例。

一项 TACKLE 门诊治疗研究中对轻中度 COVID-19 患者的探索性分析表明,在治疗时出现症状三天或更短时间的患者中,与安慰剂组相比,AZD7442 600mg IM 剂量将发生重度 COVID-19 或死亡(因任何原因)的风险降低了88%。

90%参加 TACKLE 研究的受试者为重度 COVID-19 的高危人群,包括存在合并症的人群。

在 PROVENT 和 TACKLE 研究中,AZD7442 耐受性普遍良好。 在 PROVENT 的六个月分析中,没有发现新的安全问题。



这些令人信服的结果让我相信,这种长效抗体组合可以为免疫力低下的患者提供迫切需要的长期保护,使他们最终回到正常生活中。重要的是,尽管这些可能对疫苗免疫反应足的高风险受试者中Delta 变异株激增,但AZD7442仍保持了六个月的保护力。

Hugh Montgomery 英国伦敦大学学院重症监护医学教授兼AZD7442主要研究者


AZD7442是目前唯一具有III 期数据提示单次给药在暴露前预防和治疗 COVID-19 中均显示获益的长效抗体。这些新数据增加了越来越多的证据,支持 AZD7442 有潜力在 COVID-19 的预防和治疗方面发挥重大作用。 我们正在全球范围内推进注册申报,并期待尽快为抗击SARS-CoV-2 提供重要的新选择。

Mene Pangalos 阿斯利康生物制药研发执行副总裁

PROVENT 和 TACKLE 研究的完整结果将提交至同行评审的医学期刊上发表,并在即将召开的医学会议上公布。

2021年10月5日,公司宣布已向美国食品药品监督管理局提交了 AZD7442 用于预防 COVID-19 的紧急使用授权申请。

阿斯利康已同意,在获得FDA的紧急使用授权后,向美国政府供应 700,000 剂 AZD7442,并已达成协议向其他国家供应。

 

关于PROVENT

PROVENT 是一项 III 期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究,旨在评估单次肌肉注射 300mg 剂量的 AZD7442, 与安慰剂相比,在基线无 SARS-CoV-2 感染的受试者中预防 COVID-19 的安全性和有效性。该试验在美国、英国、西班牙、法国和比利时的87个研究中心进行。5,197 名受试者以 2:1 的比例随机接受单次 IM 给药的 300mg AZD7442(n = 3460)或生理盐水安慰剂(n = 1,737),给药被分为两次单独的 IM 顺序注射。

2021 年 8 月 20 日报告的主要分析基于 5,172 名受试者,数据截止日期为2021年5月9日。主要疗效终点是在给药后且在第183天之前发生的首例 SARS-CoV-2 RT-PCR 阳性的有症状感染。六个月的评估是基于 4,991 名受试者,数据截止日期为2021年8月29日。受试者将继续被随访至15 个月。主要分析和6个月疗效分析排除了在任何时候离开 PROVENT 试验以接种疫苗的受试者。

受试者为可从 LAAB 的预防中获益的18岁及以上成年人,该人群的定义为对主动免疫应答不足的风险增加(预测对疫苗的反应不佳或对疫苗不耐受)或感染 SARS-CoV-2 的风险增加,其中包括那些所处地点或环境使其暴露于 SARS-CoV-2 的风险明显增加的人。受试者在筛选时未接种疫苗,并且床旁 SARS-CoV-2 血清学检测呈阴性。

大约43%的受试者者年龄在60岁及以上。 此外,超过75%的受试者基线时存在合并症和其他与重度 COVID-19 风险增加相关的特征(包括患有免疫抑制疾病或服用免疫抑制药物、糖尿病、严重肥胖或心脏病、慢性阻塞性肺病、慢性肾病和慢性肝病)。

阿斯利康正在全球范围内进行 AZD7442 预防和治疗 COVID-19 可能的紧急使用授权申请或附条件批准。

 

关于TACKLE

TACKLE 是一项 III 期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究,旨在评估单剂 600mg 肌注 AZD7442 与安慰剂相比用于 COVID-19 门诊治疗的安全性和有效性。 903名受试者随机 (1:1) 接受 AZD7442(n = 452)或生理盐水安慰剂(n = 451),给药分为两次单独的连续肌肉注射。于2021年10月11日报告了主要分析结果。

受试者为18岁及以上的成年轻中度COVID-19患者,根据入选前3天内采集的呼吸道样本(例如口咽、鼻咽或鼻拭子或唾液)证实 SARS-CoV-2 检测阳性(抗原或核酸),同时入选时症状持续≤7天且未住院。

主要疗效终点是截至第29天时的重度 COVID-19 或全因死亡的复合终点。受试者将继续随访15个月。

大约13%的参受试者年龄在65岁及以上。此外,90%的受试者在基线存在合并症和其他使其处于进展为重度 COVID-19 高风险中的特征,包括癌症、糖尿病、肥胖症、慢性肺病或哮喘、心血管疾病或免疫抑制状态。

 

关于AZD7442

AZD7442 是两种 LAAB 的组合——tixagevimab (AZD8895) 和 cilgavimab (AZD1061)——来源于 SARS-CoV-2 病毒感染后恢复期患者捐赠的 B 细胞。由范德比尔特大学医学中心发现并于 2020 年 6 月授权给阿斯利康,此单克隆抗体可与 SARS-CoV-2 刺突蛋白上的非重叠表位结合7,并由阿斯利康进行了优化,延长了半衰期并减少了 Fc 受体和补体 C1q 的结合。与传统抗体相比,半衰期的延长使其作用的持久性增加了三倍以上,并且在单次给药后可提供长达 12 个月的 COVID-19 保护力8-10;来自 III 期 PROVENT 研究的数据显示,可为患者提供持续至少六个月的保护,I 期试验显示高中和抗体滴度可持续至少九个月11。减少Fc 受体结合旨在最大限度地降低抗体依赖性增强的风险 -一种病毒特异性抗体促进而不是抑制感染和/或疾病的现象12

作为美国国立卫生研究院 ACTIV-3 研究和另一个合作者住院治疗研究的一部分,AZD7442 也正在作为住院 COVID-19 患者的潜在治疗方法进行研究。

AZD7442 的开发得到了美国政府的支持,包括来自卫生和公共服务部的联邦资金; 准备和响应助理秘书办公室; 生物医学高级研究与发展局与国防部合作; 化学、生物、放射和核防御联合计划执行办公室,合同号为W911QY-21-9-0001。

在临床前实验中,数据显示 LAAB 能够阻断 SARS-CoV-2 病毒与宿主细胞的结合,并在细胞和疾病动物模型中防止感染13。其他体外研究结果表明 AZD7442 可以中和最近出现的 SARS-CoV -2 变异株,包括 Delta 和 Mu14

根据与 Vanderbilt 的许可协议条款,阿斯利康将按未来净销售额支付个位数的特许权使用费。

 

内容来源:新闻稿(内部审批号:CN-88480)

参考文献:

1. Oliver, S MD. Data and clinical considerations for additional doses in immunocompromised people. ACIP Meeting July 22, 2021. Available at:

https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-07/07-COVID-Oliver-508.pdf. [Last accessed: November 2021].

2. Centers for Disease Control and Prevention. Altered immunocompetence. General best practice guideline for immunization: Best Practices Guidance of the Advisory Committee on Immunization Practices. [Online]. Available at: https://www.cdc.gov/vaccines/hcp/acip-recs/general-recs/immunocompetence.html. [Last accessed: November 2021].

3. Boyarsky BJ, et al. Immunogenicity of a single dose of SARS-CoV-2 messenger RNA vaccine in solid organ transplant recipients. JAMA 2021; 325 (17):1784-1786.

4. Rabinowich L, et al. Low immunogenicity to SARS-CoV-2 vaccination among liver transplant recipients, Journal of Hepatology (2021), doi: https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2021.04.020.

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6. Simon D, et al. SARS-CoV-2 vaccination responses in untreated, conventionally treated and anticytokine-treated patients with immune-mediated inflammatory diseases. Ann Rheum Dis. 2021 May 6: annrheumdis-2021-220461. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-220461. Epub ahead of print. PMID: 33958324.

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9. Griffin MP, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of MEDI8897, the respiratory syncytial virus prefusion F-targeting monoclonal antibody with an extended half-life, in healthy adults. Antimicrob Agents Chemother. 2017; 61(3): e01714-16.

10. Domachowske JB, et al. Safety, tolerability and pharmacokinetics of MEDI8897, an extended half-life single-dose respiratory syncytial virus prefusion F-targeting monoclonal antibody administered as a single dose to healthy preterm infants. Pediatr Infect Dis J. 2018; 37(9): 886-892.

11. Loo Y-M, et al. AZD7442 demonstrates prophylactic and therapeutic efficacy in non-human primates and extended half-life in humans. medRxiv. Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2021 [preprint] Available from: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.30.21262666v1.

12. van Erp EA, et al. Fc-mediated antibody effector functions during respiratory syncytial virus infection and disease. Front Immunol. 2019; 10: 548.

13. Zost SJ, et al. Potently neutralizing and protective human antibodies against SARS-CoV 2. Nature. 2020; 584: 443–449.

14. ACTIV. National Center for Advancing Translational Sciences OpenData Portal. SARS-CoV-2 Variants & Therapeutics, All Variants Reported in vitro Therapeutic Activity. Available at: https://opendata.ncats.nih.gov/variant/activity [Last accessed: November 2021].